2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立教授与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传教授，共同在《Cell》期刊上发表了题为“利用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法以实现吞噬作用逃逸与肿瘤免疫恢复”的研究论文。该项研究展示了通过IL-10R滞后效应实现细菌免疫疗法的潜力，有效地促进了对抗肿瘤的免疫机制。

研究背景与目标

该研究发展了一种具备双重特性的工程沙门氏菌菌株，揭示了肿瘤免疫治疗的新机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）的表达滞后特性使得肿瘤浸润的免疫细胞能够进入肿瘤特异性的IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。细菌通过这一机制促进肿瘤相关巨噬细胞产生IL-10，避开肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时激活并扩增肿瘤驻留的CD8+ T细胞。这一有效的组合策略能有效消除肿瘤，防止复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。这项研究指出IL-10Rhi状态可能广泛存在于人类肿瘤中，并为肿瘤内的免疫调节提供了理论基础。

核心机制解析

IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10Rhi），展现出非线性滞后特性。这一特性使肿瘤浸润免疫细胞持续保持IL-10Rhi状态，而正常组织因IL-10浓度不足未能触发这种效应。细菌的“双重功能”策略体现为：

• 免疫逃逸：DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+ T细胞（TRM），恢复其细胞毒性，同时促进PD-1+TIM-3+ TRM细胞的增殖与效应分子释放。

实验验证

工程菌DB1的设计结合了氧敏感启动子（Phypo）与LLO蛋白表达，实现了肿瘤特异性的增殖与渗透。在8种小鼠模型中，DB1显示出显著的肿瘤生长抑制及转移率降低效果。关键实验结果表明，抑制IL-10或敲除IL-10R信号通路将完全消除DB1的治疗效果。同时，对人类肿瘤样本的分析显示，在27种肿瘤类型中，有22种表现出CD8+ T细胞的IL-10R高表达，IL-10能够激活人类肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

基于IL-10Rhi状态的精准治疗策略将有助于筛选患者，并结合工程菌作为活体药物递送载体，实现肿瘤内原位的药物释放。此外，与PD-1抑制剂的联合应用可能增强其疗效，并且IL-10Rhi状态可能成为预后生物标志物。

技术创新与局限

本研究利用合成生物学的应用，通过定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为后续的理性设计提供了理论框架。然而，目前仍有一些未解决的问题，例如IL-10R滞后效应的分子机制（例如表观遗传调控）、在其它细胞类型中的普遍性，以及对抗免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性等，需要后续研究进一步探讨。

本研究通过深入解析IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了重要的理论支持，推进了癌症治疗向精准调控的方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗开启了新的可能性。该研究也象征着定量合成生物学的一次重要突破，通过数学模型与实验结合，揭示了IL-10R滞后效应的非线性特征，为新一代合成细菌疗法的理性设计奠定了基础。

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