前言

在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病（AD）如同一场潜在的风暴，逐步侵蚀患者的记忆与思维。随着我们对这一疾病的病理机制不断探索，那些曾经遥不可及的治疗靶点如今又取得了哪些进展呢？今天，就让我们一起深入探讨AD研究前沿领域，了解Tau靶向治疗的新发展！

Tau蛋白概述

研究表明，阿尔茨海默病患者的Tau蛋白可能经历多种异常的翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、泛素化、乙酰化和截断等。这些异常修饰导致Tau蛋白在细胞内错误定位和聚集，从而引发线粒体功能障碍、突触可塑性受损、神经胶质增生及神经炎症，最终致使神经退行性病变和认知功能障碍。Tau蛋白不仅在AD中存在，在其他多种神经退行性疾病如行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、匹克病、额颞叶痴呆（FTD）及原发性年龄相关性tau病中也有所体现，因此，Tau蛋白成为神经退行性疾病治疗的重要靶点。现如今，针对Tau靶向治疗的研究正如火如荼，涵盖了多种策略，包含针对Tau表达的反义核苷酸、靶向Tau蛋白修饰的酶激活剂、抑制剂，以及创新的免疫疗法（例如疫苗、抗体及抗体片段等）。

Tau蛋白的结构与功能

Tau蛋白于1975年被发现，主要分布在中枢神经系统的神经元轴突中，负责促进微管的组装并稳定微管网络。Tau蛋白由17号染色体（17q21-q22）上的MAPT基因编码，包含16个外显子，其结构包括N端结构域、富含脯氨酸的结构域、微管结合结构域及C端结构域。健康成人大脑中存在六种Tau异构体，外显子2和3的选择性剪接导致其N端差异，并影响其微管结合的重复域数。Tau蛋白在神经元细胞骨架中发挥着关键作用，调控神经元的形态及物质运输。

Tau翻译后修饰的病理机制

Tau蛋白的磷酸化是研究最为广泛的翻译后修饰之一，其会调节Tau对微管的亲和力，影响其组装和稳定性。多个蛋白激酶如GSK-3β、CDK5在阿尔茨海默患者的脑组织中表达上升，直接影响Tau的磷酸化状态。此外，乙酰化和泛素化等其他PTMs也在Tau的病理过程中发挥重要作用，例如，乙酰化可以抑制Tau的降解并影响其聚集，而泛素化则通过促进降解来减轻Tau的聚集现象。

Tau蛋白：靶向治疗的关键靶点

当Tau蛋白发生高度磷酸化及其他异常翻译后修饰时，形成的神经纤维缠结将导致神经细胞死亡并推动多种神经退行性疾病的发生。因此，各种翻译后修饰为靶向Tau治疗提供了多样化的靶点。通过干预Tau蛋白的表达、翻译后修饰、聚集和降解等过程，或许能为神经退行性疾病的治疗提供新的思路。

例如，针对Tau表达的抑制剂和聚集抑制剂可以减少有害聚集体的形成；通过调节细胞自噬或蛋白酶体系统来促进异常Tau的降解；而微管稳定剂则能够修复因Tau异常导致的微管损伤。近年来，强健的免疫疗法针对着Tau病的治疗开发，如抗体、疫苗及新型的PROTACs，均为未来可能的治疗方案。

虽然可能进展缓慢，但我们相信，针对Tau的靶向疗法将为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的诊断与治疗提供崭新的视角和方法。918博天堂致力于推进生物医疗领域的研究与应用，期待在Tau靶向治疗上取得更多成果。